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生命科学
life science
虫媒病毒( arbovirus )是以吸食蚊子、蜱、跳蚤等血液的节肢动物为媒介传播的病毒，有资深病毒、登革热病毒、乙型脑炎病毒等。 节肢动物与其体内的共生微生物之间维持着很多复杂的关系，表明这些共生微生物也直接或间接地调节了虫媒对虫媒病毒的敏感性1 )。
最近，清华大学医学部程功教授小组比较了虫媒内共生微生物与虫媒病毒的关系，在cell press旗下的trends in parasitology期刊上发表了综述，探讨了吸血节肢动物体内共生微生物与虫媒病毒相互作用的最新进展
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节肢动物载体、微生物群落和虫媒病毒之间有很多复杂的相互作用
吸血的节肢动物(蚊子、蜱、蟹等)经常作为中间宿主传递病毒和疾病。 在吸血的过程中，偶然刺穿携带虫媒病毒的宿主，有可能把有感染性的病毒与宿主的血液一起吸入节肢动物的肠道。 之后，病毒感染肠上皮细胞，通过感染血细胞扩散到全身组织，感染唾液腺最终分泌到唾液中，一旦发生下一个叮咬，虫媒病毒就传递到下一个宿主。
作为自然界的重要病原体，虫媒病毒每年有数百万人生病或死亡，但对于许多虫媒传染病，目前还没有开发出比较有效的疫苗和特效疗法。 前人的研究表明节肢动物载体中的多种共生微生物可能影响繁殖、代谢、免疫2等正常的生理功能。 节肢动物肠道是病毒感染的重要部位，肠道的多种肠道菌群可以调节病毒的感染能力和肠道上皮的防御能力3、4。 共生微生物群落对控制虫媒疾病的传递有潜力，因此节肢动物载体、肠道共生微生物和虫媒病毒三者之间的许多复杂相互作用最近引起了很大的关注，全面理解它们之间的相互作用为虫媒疾病的预防和控制提供了新的战略
▲图1 .节肢动物载体、共生微生物与虫媒病毒的相互作用
节肢动物载体与共生微生物的关系
共生微生物通常由节肢动物载体从栖息地摄取，储存在载体的肠道和血腔中，通过交配和母体垂直传播。 这种环境条件是因为温度、光暗周期、宿主利用性、植被等因素5对肠道菌群的组成有很大影响，导致肠道菌群的高度多样化6、7。
另一方面，共生微生物可以维持节肢动物体内的稳定状态，巧妙地利用宿主因子和自身因子，避免宿主体内免疫反应的刺激，适应宿主体内环境。 另一方面，节肢动物可以精确调节宿主的免疫反应，耐受共生微生物，使菌群正常生长5 )。 例如，蚊子肠上皮细胞在组成上向肠腔内释放多种抗菌肽( amps )，防止肠内菌群过度生长5、8，但肠内微生物与多种凝集素结合，可以防止amps的侵袭，促进自身的肠内固定。 除了amps外，活性氧( ros )也是调节载体微生物群稳定性的另一重要免疫机制9，例如埃及伊蚊肠内ros水平的下降会引起肠道菌群的异常增殖，肠道内的稳定性被破坏。 沃尔巴克菌( wolbachia )的一些菌株(如walbb )的感染与高水平ros密切相关。 另外，载体肠道中物理屏障的发生也有助于通过分离微生物群落和上皮细胞来抵消副作用，维持体内的稳定状态。
节肢动物肠道中共生微生物与虫媒病毒的相互作用
在肠道环境中，丰富的共生微生物可以通过调节肠道免疫反应、改变载体肠道的物理屏障、直接利用自身代谢物来调节病毒感染肠道上皮细胞。
▲表1 .共生微生物对节肢动物载体中虫媒病毒感染的控制
1 .肠道菌群介导的免疫反应对虫媒病毒感染的调节
节肢动物载体可以通过调节共生微生物群介导的肠道免疫力(包括amp的产生和ros的激活) 10来决定载体对虫媒病毒的敏感性。 amp介导的肠道免疫主要由两种nf-κb样通路，即免疫缺陷( imd )通路和toll信号通路主导。 例如，从口器摄取的肠道细菌proteus sp.(prsp_p )可以提高蚊子肠道上皮细胞中amp基因的表达，抑制登革热病毒( denv )感染的昆虫病原真菌孢霉( beauveria bassiana ) ros在抗虫媒介病毒和其他病原体感染载体的过程中也起着重要的作用:如黄病毒非结构蛋白1(ns1 ) 是通过抑制蚊子肠上皮细胞中ros合成酶的表达来促进黄色病毒感染的宿主血清铁通过刺激蚊子体内ros活性来抑制denv感染的另一个肠杆菌( enterobacter sp. (esp_z )也通过产生ros而产生马拉 另外，由于节肢动物的免疫系统高度保守，以蚊子肠道菌群为媒介的抗病毒机构有可能也适用于蜱和蟹等其他节肢动物媒介。
2 .肠道菌群介导的肠道物理屏障对病毒感染的调节
节肢动物肠道内有两个物理屏障:围食膜( pm )和复盖肠上皮表面的粘附蛋白层。 pm膜是富含糖蛋白的结构，将肠上皮细胞和肠腔分离。 吸血节肢动物吸血后刺激肠道上皮细胞分泌几丁质酶粘多糖在肠腔内形成pm膜，肠道内的共生菌群稳定pm膜，维持肠道上皮屏障的完整性。 pm膜在调节病原体感染肠道上皮细胞的过程中起着很多复杂的作用。 埃及伊蚊中pm膜的厚度增加可以降低禽疟原虫( plasmodium gallinaceum )的感染率，去除肠道菌群可以损伤pm膜，增加一级疟原虫感染率，对宿主寄生虫入侵的pm膜 相反，表明pm膜也有可能是肠道内病原体固定不可缺少的结构支架。 另外，共生菌和粘附蛋白层的相互作用也会影响虫媒病毒入侵肠道的能力。
3 .肠道菌群代谢物对虫媒病毒感染的调节和潜在应用
不仅增强肠免疫，调节肠的物理屏障，肠内菌群还可以通过分泌代谢产物直接调节虫媒病毒的感染。 例如，从埃及伊蚊肠分离的颜色杆菌可以通过分泌氨基酸酶直接分解denv包膜蛋白，抑制denv感染。 从乌贼肠道分离的罗氏假单细胞菌等共生菌产生具有生物活性的化合物，有可能抑制交叉脑炎病毒的感染。 这是因为对于具有抗病原能力的肠道微生物，为了增强抗病毒因子和免疫活性剂的分泌，有望进行基因工程改造。
共生微生物与虫媒病毒在非肠组织中的相互作用
肠道是共生微生物的主要栖息场所，寄生在唾液腺、脂肪体、卵巢、血细胞等节肢动物的其他组织中，这些共生微生物调节了虫媒病毒的感染，也影响了节肢动物载体对虫媒病毒的敏感性。 例如，细胞内共生菌沃尔伯根寄生于体内多个组织，激活多个抗病毒效应因子的表达，通过多个机制比较登革热病毒( denv )、寨卡病毒( zikv )、基底孔肯雅病毒( chikv )、疟疾原虫感染
作者的单独采访
cell press细胞出版社特别委托程功教授进行采访，让他们更详细地解读。
cellpress :
你是如何选择蚊媒病毒性传染病作为研究方向的？
程功教授:
博士期间，我主要从事口蹄疫病毒相关研究，积累了一定的急性病毒(生物安全三级)研究经验。 博士课程后，从事西尼罗病毒相关研究，关注西尼罗病毒向蚊子的携带和传播机制，开始进入蚊子传播病毒性传染病研究行业。 随着研究的深入，我们发现蚊媒病毒感染是一个重要而有挑战性的研究方向。 近年来，多种急性蚊媒病毒感染在世界不同地区突然流行，每年有数亿人感染。 但是，迄今为止，大部分蚊媒传染病没有比较有效的疫苗和治疗药物，蚊媒传染病的流行越来越激烈。 这个公共卫生问题形成的理由是，在蚊媒病毒感染症中存在特殊的病原机制，另一方面，以前的蚊媒病毒感染症的基础研究比较落后，特别是“蚊媒病毒”分子关系在业界内研究盲点，将“媒介病毒”关系 回国成立实验室后，我继续以蚊媒病毒性传染病为研究方向，聚焦于蚊媒病毒感染传导机制的研究、蚊媒病毒免疫研究、蚊媒病毒新型防治技术的研究开发三个主要方面。
cellpress :
你认为对于虫媒传染病来说，将来我们面临的最大课题是什么？
程功教授:
虫媒传染病有数百种，被节肢动物携带传达，多为典型的人兽共患传染病和自然疫源性疾病。 这是因为难以预防和治疗，即使通过疫苗和药物在人群中去除病毒，病毒也会在自然界长时间循环存在，随时威胁人类健康。 基于多年的研究经验，我认为第一个挑战是: 1、缺乏对虫媒传染病的科学理解。 虫媒传染病的种类繁多，由蚊子、蜱、白萤等多种节肢动物媒体携带，传递给宿主。 迄今为止，该行业的研究着眼于病原体分类、病原体的性质和传达要素，从宏观角度关注虫媒传染病的描述。 由于对这种疾病机制的研究不足，虫媒传染病的防治依然采取以前流传的手段，在疫苗、药物、新技术方面长期没有进展。 因此，从“来源”研究和理解虫媒传染病的病原机制、传导机制及宿主免疫保护机制尤为重要。 新兴虫媒传染病层出不穷。 近20年来，登革热、西尼罗脑炎、基孔肯亚热和寨卡热等一系列虫媒传染病相继在世界不同地区流行，其中登革热和寨卡热在世界上传播，引起了严重的公共卫生危机。 但是，这种传染病仍然缺乏相关疫苗、药物以及比较有效的干预手段，如何控制虫媒传染病仍然是我们必须面对的重要公共卫生问题。 3、虫媒传染病的广域防治战略亟待开发。 虫媒传染病有数百种，曾经“不为人知”的病毒中也有突然流行的(例如寨卡病毒引起的世界性公共卫生事件)，虫媒传染病层出不穷。 但是，比较所有虫媒传染病开发药物和疫苗是不现实的。 这需要考虑和寻找对虫媒传染病的广谱防治策略，因此将来可以比较有效地控制这种疾病的传播流行。
cellpress :
你觉得对虫媒传染病的一般知识会越来越多吗？
程功教授:
我认为首先有必要让公众理解虫媒感染的危险性。 蚊子能传播疟疾、淋巴丝虫病、登革热、寨卡热、乙型脑炎和西尼罗河病等严重疾病。 苍蝇类能传递盘尾丝虫病、利什曼病和非洲人锥虫病蜱虫能传递莱姆病、出血热及多种脑炎。 今天，世界80%以上的人口面临虫媒传染病的感染风险，一半的人口面临两种以上虫媒传染病的风险。 这些疾病大多没有疫苗和药物，严重感染会导致高死亡率。 所以，公众应该越来越了解虫媒传染病的危险性，提高警惕，做好防护，降低虫媒传染病的传播风险。 其次，有必要知道防治虫媒传染病的重要性。 虫媒传染病是人类社会的第一威胁之一，曾经的六种国际检疫传染病中有四种是虫媒传播疾病。 近年来，虫媒传染病多次突然流行，随着国际交流的日益频繁，虫媒传染病的威胁也在增加，如登革热在中国的流行明显上升。 因为这种虫媒传染病的防治将来会成为中国公共卫生的重要诉求。
cellpress :
你对刚进入科研界的年轻科学家们有什么建议？
程功教授:
我年回国设立实验室开展独立研究，现在将近十年了。 回顾自己的研究经验，有一些建议和大家一起学习: 1、要多次改变自己的研究方向，有“坐在长椅上”的精神。 在一个行业内深入发掘不要乱追热点，最终会得到科学研究上的突破和行业内科学家的同意。 2、把你实验室的成员看作队友。 作为实验室的负责人，必须正确把握科学研究的方向，为团队明确研究的要点，并且经常听取博士课程后和研究生等团队成员的意见和建议，经常和他们讨论相关课题和科学研究构想，“授予渔业” 平时多关心团队成员的工作和生活的日常问题。 ，善于创建协作环境。 合作是现在科学实践的基础，合作使科学家们能够处理实验室达不到的昂贵跨学科的项目。 以科学为集体努力也给学习和专业的快速发展带来了很多机会，特别是对早期职业研究者来说。 因此，作为实验室的负责人，有必要积极促进实验室内和实验室之间的合作，“集大成”处理科学问题。
本文参考文献(在线行程中看)
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论文作者团队介绍
程功
教授
程功教授在蚊媒病毒感染传播机制和抗病毒免疫研究行业进行了长时间的探索，取得了一系列具有创新性和国际影响的研究成果，其一系列员工促进了蚊媒病毒感染症知识概念体系的迅速发展和完整性，使中国与蚊媒病毒感染症 以上研究发表在《自然》、《细胞》及其子刊等主流刊物上，获得了许多发明专利的授权，申请了国际专利。 程功教授的研究事业已经处于蚊媒病毒研究行业的世界前沿，他的科研事业成果已经得到广泛承认。
程功教授曾获得北京市科学技术奖(自然科学类)一等奖(第一完成者)、国家优秀青年科学基金、教育部青年长江学者、国家自然基金委员会要点项目、茅以升北京青年科学技术奖、英国皇家医学会“牛顿高级学者”、谈家框架生命科学奖 中国昆虫学会昆虫比较免疫与相互作用专业委员会副主任委员、中国微生物学会微生物生物安全专业委员会委员、中国实验动物学会媒介实验动物专业委员会常务委员、中华预防医学会媒介生物学与控制专业委员会委员、国际应急管理协会亚太卫生应急专业委员会常务
email:gong cheng @ mail.Tsinghua.edu
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▲论文标题:
rolesofsymbioticmicroorganismsinarboviralinfectionofarthropodvectors
▲论文网站:
cell/trends/parasitology/full text/s 1471-4922 ( 20 ) 30106-9
▌doi :
doi/10.1016/j.PT ... 04.009
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