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2016年9月7日下午4点，演员徐婷因急性淋巴瘤和肺部感染在北京304医院去世，年仅26岁。虽然不是大明星，女孩的生活经历和疾病已经成为今天的焦点。
癌症是人们恐惧的中心。
"要用基因来描述癌症的旅程，人类还有很长的路要走."——杰西卡·瓦普纳，《费城染色体:基因突变和基因水平癌症治疗探索》一书的作者。
2016年7月16日，张华的父亲死于肺癌。从肺癌检查到死亡只花了9周时间。这对张华是一个巨大的心理打击。父亲去世后，除了悲痛，张华的反应是:给自己做一个全身癌症基因测试。她听到人们说，如果直系亲属患有癌症，他们很有可能会“遗传”癌症。
“拿些钱，放心吧。”张华对深蓝说:“除了我的父亲，我的直系亲属，包括我的祖父和姑姑，也都得了癌症。现在我结婚了，我要有孩子了。我不想让我的孩子面对早逝的母亲。”
由于检测成本和中间利润的差异，癌症基因检测的价格差异很大。在中国，全基因检测的最高价格可达6万到7万，有时最低价格可达1.5万。
“当时，我向朋友推荐的武汉一家检测机构咨询，告诉我这是亚洲最大的基因实验室，可以为健康人测序5万到6万个基因。”张华说:“有人建议我去美国为健康人做整套基因测试，收费几十万到几十万。”
2013年2月，安吉丽娜·朱莉决定移除双乳。朱莉的母亲患卵巢癌已经将近10年了。56岁时，她在第一个孙子出生后就去世了。作为六个孩子的母亲，朱莉去测试她的基因。检测报告显示，她携带BRCA1(乳腺癌易感基因1)，一种与乳腺癌密切相关的基因。医生告诉她，乳腺癌的概率约为87%，卵巢癌的概率为50%。
朱莉在给《纽约时报》的一封信中说:“手术后，我患乳腺癌的几率从87%降到了5%。”“现在，我可以告诉孩子们，我妈妈不会因为乳腺癌而死。”仅仅两年后，2015年3月，朱莉再次摘除了卵巢。
因为安吉丽娜·朱莉，癌症基因检测成为公众关注的焦点。如今，越来越多的女性选择在患癌症前切除乳房和卵巢。
在安吉丽娜·朱莉写了一封公开信“我的医学选择”之后，选择参加brca测试的女性人数增加了40%。
2016年1月，在他的国情咨文中，奥巴马总统宣布了由副总统拜登直接领导的“国家癌症登月计划”，该计划为相关癌症研究提供了总计10亿美元的资金。20世纪60年代的登月计划暗示“人类将最终征服癌症。”该项目将与十多个机构合作，包括美国国防部、美国食品和药物管理局、国家卫生研究院和国家科学基金会，力争在五年内将癌症控制的进展提高一倍。
但是，“这个任务是艰巨而复杂的。目前，人类对基因的了解还不足以给癌症患者带来实实在在的好处。”杰西卡·瓦普纳在2016年9月的《科学美国人》杂志上写道。此前，她是《费城染色体:基因突变和探索基因水平的癌症治疗》一书的作者。
“我们仍处于过渡阶段。”斯蒂芬·查诺克说，他是美国癌症研究中心癌症流行病学和遗传学研究的主任。
癌症基因检测于1995年开始临床应用，科学家们已经确定了一些基因与癌症之间的相关性。但是问题并不简单。癌症基因测序有多有用？
首先，癌症可以遗传吗？像张华一样，有不少人因为恐慌而进行癌症基因检测。“我的直系亲属有癌症病史”是“癌症基因检测是必要的”的原因。
在美国，著名的基因检测公司illumina的股价在最近四年上涨了六倍，市值达到270亿美元。在中国，一些初创的基因测试企业在媒体上公开报道称，宝马汽车将在年会上向员工展示。正是人们对癌症的恐惧滋养了这个市场。
Illumina官方网站
让我们回到癌症是什么。
癌症是一大类疾病的总称，这些疾病都有共同的不受控制的细胞增殖。在正常情况下，我们体内的细胞以正常的速度生长、分化和死亡，但是癌细胞的生长速度是疯狂的。不朽的细胞失去了控制，人体最终因为无法忍受它们而死亡。
不受控制的癌细胞会因为基因变异而疯狂生长。但是:癌症可以遗传吗？
如果是这样，赖就重生了。如果不是，就看你了。
有两种类型的基因突变会导致癌变:第一种类型是可遗传的，发生在生殖细胞中，主要从父母那里遗传。第二种突变与遗传无关，发生在体细胞中，主要由衰老、吸烟或其他环境因素引起。例如，阳光照射会诱发皮肤癌；Hpv病毒可能导致宫颈癌；吸烟会导致肺癌。
虽然基因的可遗传突变会导致一些恶性肿瘤，包括一些儿童癌症，但这些突变相对罕见。绝大多数人类癌症是由身体突变引起的，与遗传无关——根据美国癌症协会，只有大约5%到10%的癌症是由遗传引起的。
华盛顿大学医学院的研究人员通过分析4000多例癌症患者的生殖基因信息，研究了12种癌症与遗传的关系。结果如下表所示:
这项研究成果发表在2015年12月的《自然通讯》杂志上，这是《自然》杂志的一个子期刊。
结果显示，遗传相关性最高的癌症是卵巢癌，约19%的患者携带生殖系突变，而只有4%的急性髓系白血病患者携带这种突变。也就是说，即使是相关性最高的癌症也只有19%的遗传相关性。
如果你发现了基因突变，你会得相应的癌症吗？即使她的丈夫已经去世，与张华不同，张华的母亲根本不相信癌症基因检测。尽管她的女儿多次“强迫”她自己参加考试，但她还是拒绝了。
“这不是脚踏实地。”张华的妈妈对深蓝说:“这可不像在三甲医院体检那么安全。”我知道在美国，23岁的我吐口水，接受癌症测试，就像一个游戏。这种测试既不严格也不科学。花99美元去了解你的小秘密是没有权威的。”
张华妈妈的评价并不是没有道理。由于目前没有统一的基因检测标准，每个公司都选择自己的仪器、测序地点、评估方法和数据库。即使是吐在同一个试管里，测试结果也是不同的。
“现在经常有病人带着各种所谓的基因检测报告来医院，说他们患癌症的风险很高，让医生来治疗。”然而，检查后，他们发现没有实体瘤，甚至癌前病变。”广东省人民医院副院长钟在接受采访时表示，癌症预测技术还不成熟。
23andme发布的癌症检测报告引起了恐慌，甚至过度治疗。很多女性选择切除卵巢是因为“风险警告报告”。事实上，没有确切的科学依据。2013年，美国食品和药物管理局停止了23andme的疾病相关基因检测服务。
过去，用户只需向收集管中吐痰，然后花99美元就能知道240多种疾病的风险，如糖尿病、心脏病和乳腺癌。
“即使我花了这笔钱，在知道我有易感基因后我能做什么？可能是切除卵巢什么的。但是如果消化道有问题...我能切消化道吗？”张华的妈妈说:“如果我有很多钱，我会试着去做，但我不会。我宁愿花这笔钱买些好吃的。”
事实上，即使癌症已经被诊断出来，癌症和基因突变之间的相关性还没有得到科学和系统的证明。
如前所述，癌症的本质是不受控制的细胞繁殖，大多数人类癌症是由体细胞突变引起的。
大多数体细胞突变是无害的，其中许多会被身体自身的质量控制过程修复。然而，总会有一些体细胞突变，使细胞无法控制地增殖。
在细胞癌变的情况下，有害的基因突变会做两件事:编码特殊的蛋白质并积极促进细胞的过度复制；停止细胞的“刹车”功能，失去控制，继续复制。
科学家称那些导致癌症发生和发展的基因突变为驱动突变。而其他无意义且不直接导致癌症的突变称为“乘客突变”，即乘客突变。这很容易理解。在大多数情况下，车祸是司机的“大锅饭”，与乘客无关。
驱动突变对于癌症的诊断和治疗是有意义的。人们常说检测癌症分子标志物是为了检测在很多情况下是否存在驱动突变。例如，在肺癌的诊断中，医生将检测某些mrna(一般组织)或dna(血液)是否在体内表达，并评估是否存在相关的驱动突变(如kras突变和egfr突变)。
但问题是，尽管我们知道在癌症中会发现驱动基因突变，但我们不知道哪种驱动基因突变会导致癌症，也不知道驱动基因突变会导致癌症的程度。
“有两种癌症基因突变。一种是像肺癌的表皮生长因子受体突变，你知道哪里的基因突变会导致相应蛋白质的一些功能缺陷；治疗这些功能缺陷的药物通常对癌症治疗非常有帮助。”Sarah yang告诉深蓝深蓝，她在斯坦福大学获得了生物学博士学位。
“基因组测序和癌症发病率之间的相关性证实了另一种突变。这是一种统计相关性，如kras突变。现在科学根本不知道特定kras突变的发病机理。事实上，kras与许多癌症高度相关。这一类别实际上对指导癌症的治疗没有多大帮助。”
相关性和因果性是两个完全不同的逻辑概念，很容易混淆。尽管从统计学上证明了一些驱动突变与癌症的发生有关，但不能证明这些突变必然会导致癌症的发生。
此外，没有人知道有多少驱动突变能诱发癌症。平均而言，2到8个驱动突变可以诱发癌症，而2006年发表在《科学》杂志上的另一项研究发现，在一些结肠癌和乳腺癌中，需要多达20个驱动突变才能诱发癌症。
测试结束后，药在哪里？张华的父亲生前做过全基因检测和相关驱动基因检测。
从基因检测报告中，张华得到了最有效的信息:他父亲的突变在哪里，以及是否有相应的药物来治疗这些突变。
“但即使是被称为亚洲最大的基因实验室，也没有与制药厂和临床机构密切合作。我们得到报告后，仍然感到困惑。我爸爸的药，当他最后环顾四周，说在临床试验中，失败率高达80%...有什么用？”张华说。
现实是残酷的。即使发现了明确的基因突变，目前只有104种癌症靶向药物，其中只有25.4%在中国上市。基因检测要真正在临床上发挥作用并帮助癌症患者，还有很长的路要走。
在电影《达拉斯卖家俱乐部》(Dallas Sellers Club)中，有记载称，1986年，一名艾滋病患者罗恩伍德豪斯(ron woodroof)为了自救，研究了各种未经当局批准的药物，并准备了自己的混合药物，以走私药物出售给其他患者。在现实生活中，癌症患者和他们的家人在生死线上挣扎。
电影中的故事每天都在印度上演。未在中国上市的目标药物和低价仿制药从印度大量运输。
癌症大数据公司haalthy的创始人邱·见过太多的“罗恩·伍德拉夫”。2012年，当她还在麻省理工学院学习的时候，许多人要求她在专利局寻找原料药，并把它们带回中国来制备救命药物。
当张华走投无路的时候，她抓住一丝希望，想从四面八方了解邱，希望父亲能多活一次。但她没有邱幸运——像张华的父亲一样，邱的父亲患有肺癌，但他很幸运地进入了香港的一个临床试验组。虽然，三年之后，邱的父亲也没有幸免。
就像游轮沉没时没有获救的救生艇一样，基因测试把病人从沉船中抢救到救生艇上，但是病人仍然面临着在海上冻死的威胁。
许多病人在基因测试后仍然发现他们没有药物可以治愈。例如，90%的胰腺癌患者都有kras基因突变，但是到目前为止，人们还没有发现一种可以处理癌细胞中突变基因的药物。
生产能够抑制突变的药物并不容易。一些由体细胞突变编码合成的异常蛋白位于癌细胞表面，便于药物到达并发挥作用。然而，它们中的许多被深埋在细胞中，因此即使药物能够穿过细胞膜并与靶蛋白接触，它们通常也太小而不能粘附到这些蛋白上，这是有效果的。这个问题使得解决一些最常见的驱动突变变得不可能，例如p53和ras突变，它们可以使正常细胞不受控制地变成癌细胞。
即使一些药物能够成功抑制突变，它们对患者的生命延长仍然是微乎其微的。例如，一种药物成功地抑制了驱动突变并减少了肿瘤，但是只要耐药细胞存活下来，该细胞就可以增殖成新的肿瘤，并且对该药物没有反应。
以格列卫为例，它可以将晚期癌症患者的中位生存期从19个月延长至60个月，但60%的患者会在两年内产生耐药性。
在未来，癌症，如艾滋病，可能需要用多种药物的鸡尾酒疗法来治疗，如晚期结肠癌的联合治疗。然而，每一种药物都很昂贵，并且有其副作用。
“癌症基因检测的意义主要是药物的使用。如果你有家族史，又很有钱，你就可以玩。”贾斯汀·张告诉深蓝深蓝，他是体外诊断的投资者。“初步诊断后，没有药物，但如果不这样做就没有希望了。这要看情况是否有药。许多患者在用药后很快就产生了耐药性，而且他们的耐药性仍然是无止境的。”
对于乳腺癌患者，医生需要根据基因检测的结果制定治疗方案，而对于一些基因突变的患者，目前还没有有效的药物。
大数据之战
到目前为止，还没有人敢说癌症基因检测结果可以被完美地解释。
在临床实践中挣扎的医生只能找出患者的哪些驱动基因发生了突变，但他们不知道这些突变意味着什么。除非，我们可以记录患者所有可能的驱动突变，同时观察患者的临床数据。但是记录本身极其困难。
癌细胞的可怕之处在于它们有大量的突变。
癌症患者中的突变数量各不相同，从大约1000例儿童癌症到超过100000例由吸烟引起的肺癌和黑色素瘤不等。在如此多的突变中寻找不超过20个的驱动突变无异于大海捞针。
在肿瘤生长过程中，新的突变总是会发生。除了找出哪些基因突变导致癌症，研究人员还必须找出哪些基因可以促进癌症组织的进一步发展。每一波基因突变都会打乱司机突变和乘客突变的分类，患者会对以前的药物产生耐药性，因此医生必须制定新的治疗计划。
如果我们想建立基因与疾病的关系，就需要不断地检测患者的基因，掌握基因组的动态变化。
为了解决这些困难，科学家需要收集和分析大量的数据。
因此，两个癌症基因大数据项目——癌症基因组图谱项目(tcga)和国际癌症基因联盟(icgc)已经在国际上启动。
经过10年的癌症基因组图谱项目，世界上最大的癌症基因信息数据库已经建立，收集了2.2亿pb的基因数据，发现了近1000万个与癌症相关的基因突变。利用这个数据库，科学家可以从某个基因开始，检索已经发现的基因突变的类型和模式，以及在肿瘤中出现的频率；你也可以从某种癌症开始，查询所有受影响的基因；
国际癌症基因联盟(icgc)由全世界71个研究机构组成。其目的是对全世界50多种癌症进行全基因组检测和分析，并公开所有检测结果，以便医生和研究人员能够方便和自由地使用这些数据。目前，icgc已在中国对肺癌、胃癌、肝癌和乳腺癌等13种癌症相关基因进行了测序。
Icgc已经发表了20个世界和中国最常见的癌症相关基因突变。
这是一场大数据战争，人类仍在挣扎。
如此绝望
当然，癌症基因测序并非毫无用处...
例如，癌症基因检测帮助黑色素瘤患者。大约一半的黑色素瘤患者有braf基因突变。这种braf基因的主要危害是帮助癌症转移到身体的其他部位。2011年，fda批准了第一种抑制braf突变蛋白的药物。因此，直到2016年，接受新疗法的80名转移性黑色素瘤患者的平均存活时间达到了两年，远远超过了之前的5.3个月。
“肿瘤是一种系统性疾病，不是基因问题，而是一串基因。肿瘤很难治疗，因为这是一个多基因的问题，远比简单的基因测序复杂。不应低估整群基因检测在免疫治疗中的作用。即使没有针对性的药物可吃，免疫治疗的效果仍然可以估计。”健康创始人邱告诉深蓝深蓝。
更重要的是，基因测序有助于判断耐药机制。例如，在肺癌中发现的表皮生长因子受体突变和alk突变，如果出现耐药性，只要基因被重新测序，50%的患者可以使用靶向药物。
“驾驶基因测试值得一试。例如，根据国家综合癌症网络(nccn)指南，只要身体条件允许，肺癌中的一些相关突变可以立即使用。”邱倪伟说:“基因测试不能解决所有的肿瘤问题，但它是最基本的事情。”
至少，基因测试给了人们对癌症分类的新理解。
过去，每个人对癌症的分类都是基于癌细胞首次出现的位置，如乳腺癌和肺癌。然而，后来发现肿瘤中的基因突变更为重要。因此，医学开始通过结合肿瘤的位置及其遗传信息来对癌症进行分类和命名——这一观念的转变为癌症的治疗开辟了新的思路。
基因检测后，医生会根据基因检测的信息制定治疗计划。例如，对于同一种肺癌，表皮生长因子受体突变的患者可以服用靶向药物，如易瑞沙、特洛克、阿法替尼和9291，而如果存在alk突变，则应选择克唑替尼、塞拉替尼和阿瑞替尼进行治疗。
简单地说，只要两种肿瘤的相应基因突变相同，它们的治疗方法也是一样的。例如，就位置而言，乳腺癌和结肠癌根本没有关系。然而，当赫赛汀(一种用于治疗her2突变的乳腺癌药物)用于具有相同突变的晚期结肠癌患者时，大约一半的患者存活了一年以上。
科学家们正在进行一次漫长的旅程来解释基因突变的癌症。但是目前，他们仍然被问题所包围:基因测试需要多长时间才能给癌症治疗带来有意义的改变？
至少现在，这条路还很远。
参考
jessica wapner，scientific american，2016年9月号，http://www . scientific American/article/why-gene-tests-for-cancer-don-t-offer-more-answers/？from = single message & isappinstalled = 0
spigel d . r . a . b . sch rock和d. fabrizio。“肺癌(lc)中的总突变负荷(tmb)及其与pd-1/pd-l1靶向治疗反应的关系。”j. clin。肿瘤。5月34日(15_suppl.) (2016): 9017。
后asco免疫治疗亮点(第2部分):免疫治疗的生物标志物(2016年)。
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